正常小鼠中的Tau敲除改善线粒体功能并减缓认知衰退

Tau参与阿尔茨海默氏病和其他疾病;它是体内少数能够以促进蛋白质聚集成对细胞有毒的固体沉积物的方式自然改变的蛋白质之一。Tau在神经细胞中高度表达,并有助于细胞微管网络的功能。它还在神经细胞特有的其他过程中起作用,例如突触传递。

缺乏tau的小鼠表现出调节胰岛素代谢和行为的问题。这并不能阻止探索降低tau水平作为治疗阿尔茨海默病疗法的基础。在这项工作中,研究人员发现tau影响线粒体功能,这是衰老和年龄相关疾病科学中的另一个热门话题。

衰老是一个不可逆转的过程,也是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病发展的主要危险因素。线粒体损伤是产生氧化损伤和ATP缺乏的过程;这两个因素在正常衰老和AD期间显示的记忆衰退中都是重要的.Tau是微管相关蛋白,对神经元的形态和生理学具有强烈影响。在AD中,tau蛋白经历翻译后修饰,这可能在该疾病的发作和进展中起相关作用。此外,这些异常形式的tau可能存在于生理衰老期间,这可能与此阶段存在的记忆障碍有关。

我们以前表明,tau消融改善年轻野生型小鼠的线粒体功能和认知能力。然而,tau在衰老过程中可能导致AD发展的可能贡献尚不清楚。在这里,我们表明,tau缺失可以防止认知障碍,并改善正常衰老过程中的线粒体功能,表现为氧化损伤的减少和ATP产量的增加部分。值得注意的是,我们观察到老年tau-/-小鼠的亲环蛋白-D(CypD)水平降低,导致钙缓冲增加和线粒体通透性转换孔(mPTP)开放减少。

mPTP是一种线粒体结构,其开放依赖于CypD表达,新证据表明这可能在AD期间的神经退行性过程中发挥重要作用。相反,老年tau-/-小鼠的海马CypD过表达损害线粒体功能。由ATP缺乏,mPTP开放增加,和记忆丧失;在AD病理学中观察到所有效应。我们的研究结果表明,tau的缺失通过维持线粒体功能和通过CypD依赖性机制减少mPTP开放来防止年龄相关的认知障碍。这些发现是新颖的,代表了研究tau如何导致大脑衰老和AD期间存在的认知和线粒体衰竭的重要进展。

链接:https://doi.org/10.3389/fnins.2020.586710

资料来源:抗击衰老!

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